DNA修复网络分析表明Shieldin是NHEJ和PARP抑制剂敏感

修复受损的DNA对于维持基因组完整性和预防与基因组不稳定相关的疾病（例如癌症）至关重要。通过将邻近标记与定量质谱相结合，我们生成了内源性表达的DNA修复因子53BP1，BRCA1和MDC1的高分辨率相互作用邻域图。我们在空间上解析的互动图揭示了丰富的网络复杂性，识别了共享的和特定于诱饵的互动模块，并暗示了此过程中以前隐藏的监管者。我们确定了一种新型的脊椎动物特异性蛋白复合物，Shieldin，包括REV7加上三个以前未表征的蛋白RINN1（CTC-534A2.2），RINN2（FAM35A）和RINN3（C20ORF196）。通过ATM-RNF8-RNF168-53BP1-RIF1轴向DSB募集屏蔽素可促进NHEJ依赖型染色体内断裂的修复，免疫球蛋白类别转换重组（CSR）和未保护的端粒融合。Shieldin在抑制DNA末端切除和致敏中起着53BP1-RIF1的下游效应子的作用BRARP1缺陷的细胞缺乏PARP抑制剂。这些发现对于理解癌症相关的PARPi耐药性和高等脊椎动物中抗体CSR的进化具有重要意义。